La obesidad es la enfermedad crónica más frecuente, denominada epidemia mundial. Se define como la acumulación excesiva de grasa en el organismo, y es consecuencia de un desbalance entre el consumo y gasto enérgico. Se reporta que 800 millones de personas en el mundo padecen obesidad. En nuestro país, 3 de cada 10 adultos entre 25 y 64 años es obeso y 4 de 10 tiene sobrepeso.
Discusión: Los cambios en el estilo de vida (alimentación saludable, ejercicio y terapia conductual) son los pilares del tratamiento. Sin embargo, se plantea terapia farmacológica adicional cuando existen adversidades para lograr el objetivo de descenso ponderal. Recientemente, se ha descubierto la capacidad de los análogos de GLP-1 de enlentecer el vaciamiento gástrico, aumentar la saciedad y activar la termogénesis, todo lo que produce pérdida de peso.
El liraglutide y semaglutide son los principales representantes de esta clase, y el tirzepatide es un medicamento más nuevo, que tiene la particularidad de ser análogo de GLP-1 y de GIP. Los tres medicamentos son efectivos para promover una reducción ponderal clínicamente relevante, con el beneficio adicional de mejorar el control glucémico y disminuir el riesgo cardio-renal-metabólico. Conclusión: Los análogos GLP-1/GIP constituyen un cambio de paradigma en el tratamiento de la obesidad.
La obesidad es la enfermedad crónica más frecuente; se define como la acumulación excesiva de grasa en el organismo, y es consecuencia de un desbalance entre el consumo y gasto enérgico. Es denominada epidemia mundial, se reporta que 800 millones de personas en el mundo padecen obesidad, y se estima que para el año 2030, mil millones de personas adultas la tendrán1. En Uruguay, 3 de cada 10 adultos entre 25 y 64 años es obeso y 4 de 10 tiene sobrepeso2.
Esta enfermedad se caracteriza por ser progresiva y recidivante, es multifactorial e incluye factores genéticos, metabólicos, conductuales, socioculturales y ambientales. Por otro lado, conlleva una variedad de complicaciones, como metabólicas (diabetes, hipertensión, dislipemia, esteatosis hepática); mecánicas (apnea del sueño, trastornos osteoarticulares); psiquiátricas (ansiedad, depresión); cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular), y oncológicas (cáncer de colón, mama y prostata)3.
Respecto al tratamiento farmacológico de la obesidad, está indicado en personas con índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2 o ≥ a 27 kg/m2 con comorbilidades asociadas, y que no han alcanzado el objetivo de pérdida de peso en 3 a 6 meses a pesar de cambios en el estilo de vida (alimentación saludable y ejercio físico frecuente)4. En la actualidad, los fármacos agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1RA) son prometedores para el tratamiento de la misma, representados principalmente por el liraglutide (nombre comercial Saxenda o Victoza) y el semaglutide (nombre comercial Ozempic o Wegovy); además el tirzepatide (nombre comercial Mounjaro), un nuevo fármaco que actúa como agonista del receptor del GLP-1 y GIP-3 (polipéptido inhibidor gástrico)5.
Los AR de GLP-1 se desarrollaron inicialmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2, pero se descubrió que eran eficaces no solo para reducir los niveles de glucosa en sangre sino también para el peso corporal. Éstos, contribuyen a limitar la ingesta calórica a través del aumento de la saciedad, reducción del apetito y el comportamiento compulsivo por los alimentos5. El GLP-1 es una hormona peptídica con acciones multifacéticas, como la estimulación de la liberación de insulina dependiente de la glucosa, inhibición de la secreción de glucagón y disminución del vaciamiento gástrico. El GIP es una hormona que aumenta los efectos insulinotrópicos de GLP-1 y revierte sus acciones glucagonostáticas, otras acciones son la inhibición de la apoptosis, y tienen un efecto neuroprotector6.
El objetivo de esta revisión de la literatura es conocer los nuevos fármacos disponibles para combatir la obesidad.
Discusión
Los cambios en el estilo de vida (alimentación saludable, ejercicio y terapia conductual) son los pilares del tratamiento de la obesidad. Sin embargo, se plantea terapia farmacológica adicional cuando existen adversidades para lograr el objetivo de descenso ponderal. Recientemente, se ha descubierto la capacidad de los análogos de GLP-1 y GIP de enlentecer el vaciamiento gástrico, aumentar la saciedad y activar la termogénesis, todo lo que produce pérdida de peso7.
El GLP-1 es una incretina producida en las células L situadas en las regiones distales de intestino delgado y colon, liberándose ante la presencia de nutrientes en el estómago y el intestino proximal. Entre sus efectos, disminuye la glucemia en ayunas como la postprandial, y aumenta la secreción de insulina de las células Đ pancreáticas de manera dependiente de la glucosa; retarda el vaciamiento gástrico e inhibe la secreción de glucagón.
Además, aumenta la sensación de saciedad a nivel central en la proopiomelanocortina (POMC) con un efecto transitorio de reducción del vaciamiento gástrico. Estas acciones podrían acompañarse de efecto en otras áreas del cerebro como en el sistema mesolímbico y resultar en una reducción de las conductas compulsivas de búsqueda de alimentos5. Otra incretina endógena es GIP, es producida por las células K del intestino delgado y es secretada junto con el GLP-1 en el estado posprandial, interactúan de forma aditiva para potenciar la secreción de insulina dependiente de glucosa8.
El GLP-1 endógeno tiene una semivida corta (aproximadamente 2 minutos) en el plasma, ya que se degrada rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Sin embargo, los AR de GLP-1 se han desarrollado con vidas medias más largas, lo que los hace más resistentes contra la degradación de DPP-4. El semaglutida y liraglutide son modificados para que la acción sea prolongada respecto al GLP-1 nativo. La vida media del liraglutide es de 13 a 15 horas y la del semaglutida es de 165 horas9.
El liraglutide presenta una homología del 97% con la forma nativa; la dosis de administración es de 1,8 mg para el abordaje de la DM2 y en una dosis más alta de hasta 3 mg para la obesidad. Se administra como inyección subcutánea diaria, la dosis de inicio es de 0,6 mg/día y se aumenta semanalmente de a 0,6 mg hasta logar la dosis máxima (3 mg) en la semana 48. El liraglutide a dosis más altas, 3 mg diarios, está aprobado y comercializado en varios países para el tratamiento de la obesidad. La aprobación se basó en el estudio SCALE, que comparó liraglutide 3 mg frente a placebo en pacientes con obesidad o índice de masa corporal > 27 kg/m2 en presencia de hipertensión o dislipemia. No se incluyeron pacientes con diabetes.
Después de 56 semanas, liraglutide produjo una reducción de peso del 8% comparado con un 2.6% con placebo. El 63% de los pacientes lograron perder al menos un 5% del peso con liraglutide y el 33% perdieron más del 10%, comparado con un 27% y un 10% con placebo, respectivamente1,10,12.
Respecto al semaglutide, tiene una homología del 94% con la molécula nativa; la administración también es subcutánea, pero a diferencia del liraglutide su administración es semanal, lo que facilita la adherencia del paciente9.
Se recomienda iniciar con una dosis de 0,25-0,5 mg/semanal y aumentar de a 0,5 mg cada mes hasta la dosis recomendada de 2-2,4 mg/semanal. Con este tratamiento, aproximadamente un 88% de las personas pierden ≥ 5% peso corporal, más del 70% pierden ≥ 10% y alrededor del 50% de los participantes alcanzan pérdidas > 15% del peso inicial.
De manera global podemos decir que una tercera parte de las personas en tratamiento con semaglutide 2,4 mg reducen entre en un 20-30% del peso corporal, lo que les aproxima a pérdidas de peso similares a algunas técnicas de cirugía bariátrica7. Otra forma de presentación de semaglutide es en comprimidos administrados por vía oral diariamente, sin embargo, dicho uso está restringido al manejo de la DM2, y aún no existen estudios favorables que aprueben su uso exclusivamente para la pérdida de peso11.
Una revisión sistemática resumió la eficacia y seguridad de liraglutide y semaglutide de 12 ECA y 6 no ECA en 10.938 adultos obesos o con sobrepeso sin diabetes. Tanto liraglutide como semaglutide se asociaron significativamente con la pérdida de peso independientemente de los diferentes diseños de estudio, características de la población, cointervenciones, terapias de base y duraciones entre los estudios6.
Por otro lado, tirzepatide es un agonista sintético de los receptores GIP y GLP-1 de doble acción, está disponible para el tratamiento de la DM2. Es un fármaco similar al GIP endógeno, con una vida media larga, lo que permite administrarlo una vez a la semana por vía subcutánea. En un estudio en fase III, SURMOUNT-1, publicado en junio-2022, 2539 sujetos con obesidad participaron en este ensayo clínico con dosis de tirzepatida de 5, 10 y 15 mg frente a placebo durante 72 semanas (20 semanas de escalamiento de dosis). El porcentaje de pérdida de peso osciló entre el 15% para la dosis más pequeña al 20,9% con 15 mg de tirzepatida. Un 85-91% de los participantes perdieron ≥ 5%, mientras que entre 50-57% perdieron ≥ 20%, con dosis de 10-15 mg/semanal4,13,14.
Los tres medicamentos se pueden aplicar en abdomen, muslo o brazos, y se deben conservar entre 2-8 °C. Éstos, son efectivos para promover una reducción ponderal clínicamente relevante, con el beneficio adicional de mejorar el control glucémico y disminuir el riesgo cardio-renal-metabólico7. Aunque su tolerancia es buena, se han informado efectos secundarios, los más frecuentes son náuseas, vómitos y/o diarrea. Entre las contraindicaciones se encuentran los antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides, síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2, filtrado glomerular < 15, embarazo y lactancia1,8. En cuanto a la disponiblidad de estos farmacos, actulamente en nuestro país contamos unicamente con liraglutide, y está pendiente la importación de semaglutide.
Conclusiones
La obesidad como enfermedad crónica requiere de una aproximación terapéutica que permita una disminución de peso significativa de manera persistente, con la finalidad de reducir el impacto de las comorbilidades asociadas. Los análogos GLP-1/GIP constituyen un cambio de paradigma en el tratamiento de la obesidad. En general, los mecanismos de pérdida de peso con liraglutide y semaglutide son similares. Se demostró que ambos agentes reducen el apetito y el hambre al tiempo que aumentan la sensación de plenitud y saciedad.
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