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Lesiones hepáticas sólidas de naturaleza benigna ¿Qué debemos hacer?

El objetivo de este artículo es proveer herramientas prácticas para una adecuada interpretación de las lesiones sólidas del hígado, estableciendo una pauta para el estudio inicial de éstas, permitiendo confirmar el diagnóstico, y, por ende, la mejor alternativa terapéutica.

Dra. Romina Rey
Fellowship en Hepatología y Trasplante Hepático.

Dra. Cinthya Coronado
Fellowship en Hepatología y Trasplante Hepático.

Esthefani Ávila
Fellowship en Hepatología y Trasplante Hepático.
Unidad Bi-Institucional de Trasplante Hepático (Hospital Militar – Hospital de Clínicas)
UDA Centro Nacional Hepato-Bilio-Pancreático (CeNaHBP)

Los tumores hepáticos benignos son un grupo de lesiones con características clínicas, epidemiológicas e imagenológicas distintas. Se originan en diferentes estirpes celulares, pudiendo ser de carácter sólido o líquido (quístico). Dentro de los tumores sólidos, los más frecuentes son el hemangioma, la hiperplasia nodular focal y el adenoma hepatocelular con diferentes implicancias clínicas. (1)

 

Generalmente, son descubiertos en forma incidental o en el contexto de síntomas poco específicos. Su incidencia se ha incrementado en el último tiempo, debido principalmente al aumento en la realización de técnicas de imagen. Se encuentran en hasta 10% de la población general (1). La mayor parte de las veces, la historia clínica, la analítica y la ecografía abdominal permiten realizar el diagnóstico. El principal desafío es asegurar su naturaleza benigna, el diagnóstico diferencial con tumores malignos hepáticos resulta en ocasiones difícil, pudiendo requerir biopsia hepática o resección quirúrgica. Otros de los motivos que requieren resección son la presencia de síntomas o el desarrollo de complicaciones (2).

 

Hemangioma hepático

El hemangioma hepático representa el tumor hepático primario más frecuente, con una prevalencia variable del 0.4% al 20% de la población general (3). Es más frecuente en mujeres, con una proporción 3:1 respecto a hombres. La edad de mayor incidencia es entre los 30 y 50 años (3-4). La etiología no está totalmente aclarada, algunos autores indican que se trata de una malformación congénita. También se ha descrito la posibilidad de una influencia hormonal, tras observarse su crecimiento durante el embarazo o bajo tratamiento con estrógenos y progesterona.

 

Lo habitual es que su tamaño se mantenga estable durante el seguimiento (4). Son lesiones generalmente únicas, bien delimitadas, rodeadas de una delgada cápsula, de consistencia esponjosa, con hemorragia, cicatrices o raramente calcificaciones. Habitualmente son de pequeño tamaño, pero pueden alcanzar hasta 20 centímetros. En 40% de los casos pueden ser múltiples (5).

 

Histológicamente se observan espacios vasculares quísticos dilatados, recubiertos por una monocapa de células endoteliales. Estos espacios contienen trombos, fibrina o agregados de hematíes separados por tejido fibroso. Los hemangiomas grandes pueden presentar una cicatriz colagenosa o nódulos fibrosos (5-6). El diagnóstico generalmente es casual, durante la realización de estudios de imagen por otra causa. La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos (6).

 

Los de gran tamaño pueden ocasionar síntomas inespecíficos como dolor abdominal y/o plenitud gástrica, vinculados a compresión de órganos adyacentes. Cuando superan los 10 centímetros de diámetro mayor se denominan hemangiomas gigantes. Además de presentarse clínicamente con síntomas inespecíficos de la esfera digestiva, puede asociar un síndrome de reacción inflamatoria y coagulopatía por consumo, con trombocitopenia e hipofibrinogenemia, denominado síndrome de Kasabach-Merrit (SKM). Esto se debe al atrapamiento, activación y consumo de las plaquetas dentro de la estructura vascular anormal y a la activación de la cascada de la coagulación (7-8).

 

Los estudios de laboratorio suelen ser normales, excepto en los casos que cursan con complicaciones como el SKM, trombosis, hemorragia o compresión de la vía biliar. Habitualmente se detecta mediante ecografía (sensibilidad 60%-70%; especificidad 60%-80%) como una lesión nodular única, hiperecogénica, homogénea, bien delimitada y de pequeño tamaño, que muestra una intensificación acústica posterior, (refuerzo posterior) (1-2).

                                    

 

Cuando la ecografía es atípica, lo que ocurre en hasta 30% de los casos, son necesarias exploraciones complementarias con técnicas de imagen con contraste (TC/RM). En éstas se observa captación de contraste periférico y globular de la lesión, seguida de una captación central en fase tardía (9). La tomografía computada abdominal (TC) tiene una sensibilidad del 75%-85% y especificidad del 75%-100%. En esta se evidencia como una lesión espontáneamente hipodensa, presentando realce periférico en fase arterial, con llenado centrípeto, irregular y discontinuo en fase portal, con retención del contraste en fase tardía (10).

 

La resonancia nuclear magnética (RNM) es el estudio imagenológico de elección, tiene una sensibilidad de 90% y especificidad de 99%. Presenta signos característicos, una masa lisa, homogénea, bien delimitada, hipointensa en T1, hiperintensa en T2, que con gadolinio se observa captación nodular periférica discontinua en fase arterial, con captación progresiva centrípeta en fase tardía (9-10).

 

Pueden existir algunas variaciones según el tamaño, los hemangiomas pequeños pueden mostrar una captación rápida y homogénea, y los gigantes pueden evidenciar áreas internas hipovasculares. Su brillo no se modifica con los contrastes hepato-específicos (11). Las dos atipías imagenológicas más frecuentes corresponden a los hemangiomas de llenado rápido y los hemangiomas gigantes. Ambos tipos se diagnostican con facilidad en la RNM.

 

En el caso de los hemangiomas de llenado rápido se basa en la hiperintensidad elevada en T2, la captación de contraste concomitante con las estructuras arteriales, y la intensificación por contraste persistente en fase tardía (10-11). Cuando los hemangiomas gigantes muestran una heterogeneidad central, ésta puede estar relacionada con trombosis o fibrosis. La trombosis aguda se diagnostica cuando los hemangiomas aparecen hiperatenuados o sin captación de contraste en la TC, o hiperintensos en la RNM con ponderación T1.

 

La periferia de los hemangiomas gigantes suele mostrar los signos clásicos (hiperintensidad T2 y captación de contraste globular). Cuando no es posible establecer el diagnóstico a través de las técnicas de imagen, puede ser necesaria una biopsia percutánea. Es necesario que haya un margen de parénquima hepático normal interpuesto entre la cápsula y el margen del hemangioma, por el riesgo de complicaciones hemorrágicas, sobre todo en lesiones grandes con localización subcapsular (12).

 

Cuando el diagnóstico es de certeza y en pacientes asintomáticos, sin antecedentes de enfermedad hepática crónica o enfermedad oncológica extrahepática, no es necesario el seguimiento a largo plazo (6-13). En la mayoría de los pacientes el tratamiento es conservador (14). Una minoría, requieren resección quirúrgica, como sucede en las lesiones mayores de cinco centímetros de localización subcapsular, los que presentan síntomas vinculados a compresión extrínseca de estructuras adyacentes y los complicados con trombosis y/o abscedación (13-14). Ante la presencia de un SKM, puede contemplarse la embolización hepática percutánea. En casos excepcionales, se ha planteado el trasplante hepático (16).

 

Hiperplasia nodular focal

La Hiperplasia Nodular Focal (HNF) es el segundo tumor hepático más frecuente, con una prevalencia del 0.03%. Predomina en mujeres entre los 35 y 50 años. (16) Se trata habitualmente de lesiones solitarias, menores a cinco centímetros, bien circunscritas, no encapsuladas, con una cicatriz fibrosa central. En el 20%-30% de los casos son múltiples. Se asocian con hemangiomas hepáticos en 20% de los casos. La asociación con adenomas hepatocelulares es menos frecuente. (17) La etiopatogenia es poco conocida. Se plantea esté vinculada a una respuesta hiperplásica de los hepatocitos, con una malformación vascular congénita con alto flujo arterial, localizada en el centro.

 

La frecuente asociación con la enfermedad de Rendu-Osler-Weber y con los hemangiomas hepáticos refuerza la hipótesis de que se trate de una anomalía vascular (1). No se ha demostrado asociación con el embarazo o los anticonceptivos (16-17). Histológicamente los hepatocitos presentan un aspecto benigno, están dispuestos en pequeños nódulos o cordones separados entre sí por septos fibrosos, con múltiples ramas arteriales que irradian de una arteria central grande. Esta disposición anatómica es causa del característico hallazgo en las pruebas de imagen, denominada imagen en «rueda de carro». Se distingue del adenoma hepático, dado que en éste suele haber pérdida de ductos biliares y de células de Kupffer (18).

                                  

 

Se clasifican en dos variantes, HNF de forma típica y atípica. La forma típica es una lesión firme y solitaria con márgenes bien definidos, lobulada, constituida por hepatocitos benignos que rodean una cicatriz central, sin cápsula. Normalmente es pequeño, en torno a los cinco centímetros (6). Suelen ubicarse a nivel subcapsular. Un hallazgo patognomónico es la presencia de una cicatriz central, estrellada, que tiene en su interior la arteria central desde las que se ramifican varias arterias, que irradian a través de tabiques fibrosos hasta la periferia de la lesión (19).

Las formas atípicas se subdividen en dos tipos. HNF sin cicatriz central característica, son lesiones menores de tres centímetros, y HNF con esteatosis, presentes frecuentemente en hígados grasos (20). La HNF suele ser asintomática, en más del 65% de los casos se diagnostica de forma incidental y cursa con enzimograma hepático normal. La presencia de síntomas está directamente relacionada con el tamaño, las lesiones grandes pueden presentarse con dolor leve y sensación de pesadez u ocupación, localizados en epigastrio o en hipocondrio derecho (16). Es excepcional que presente complicaciones (21).

 

En la ecografía se identifica una lesión focal hepática sólida homogénea, isoecogénica o hipoecogénica, con la cicatriz central característica en el 20%–45% de los casos. Al doppler color, las arterias centrales muestran un patrón en “rueda de carro”, característico de la HNF (22). En la TC con contraste trifásico se observa una cicatriz central rodeada por una lesión homogénea. La lesión tiene aspecto diferente a la del parénquima circundante. La fase arterial se presenta con realce homogéneo y durante la fase portal retoma la densidad previa. Carece de cápsula y sus bordes son lobulados (23).

 

El comportamiento en la RNM permite realizar la diferenciación entre la HNF, el AH y el parénquima hepático sano (23-24). Se visualiza como una lesión isointensa en T1 y levemente hiperintensa en T2. Tras la infusión de gadolinio se produce una rápida captación debido a su aporte sanguíneo arterial, y en fases tardías suele ser isointensa respecto al parénquima hepático normal. La cicatriz central característica es hipointensa en T1 y muy hiperintensa en T2, persistiendo hiperintensa durante la fase tardía, debido a la acumulación de este en el tejido fibroso (24). Este hallazgo es útil para diferenciar la HNF del carcinoma hepatocelular fibrolamelar, en este caso la cicatriz suele ser de aspecto arboriforme, excéntrica, con amplias bandas fibrosas y capta el contraste de forma precoz en la fase arterial del estudio dinámico. Ningún estudio de imagen es completamente específico de HNF (16-24).

 

Entre las atipías observadas en las HNF, una de las más frecuentes es la de la HNF esteatósica, que puede simular un AH y se observa en los pacientes con esteatosis hepática. La biopsia hepática no está indicada de rutina, puede tener lugar si las lesiones no son típicas de HNF. Cuando se diagnostica una HNF clásica en un paciente asintomático, no es necesaria la realización de imágenes de seguimiento, ya que se trata de una lesión benigna e indolente. Las lesiones atípicas, como la HNF de tipo telangiectásico, deben de seguirse como si se tratase de AH (16). No hay datos que avalen la suspensión de ACO y un seguimiento más estricto durante el embarazo. En casos excepcionales está indicado el tratamiento de la HNF, principalmente en casos de lesiones pedunculadas, expansivas, exofíticas. El método de elección es la resección (25), pero en algunos casos puede estar indicada la embolización transarterial o la ablación por radiofrecuencia (26).

 

Adenoma y adenomatosis hepática  

Los adenomas hepáticos (AH) son proliferaciones hepatocelulares clonales, de origen epitelial. Si bien su incidencia y prevalencia no están completamente establecidas, son tumores poco frecuentes, cuya prevalencia está en aumento. Dentro de los tumores hepáticos benignos ocupan el tercer lugar. Las causas del aumento en la prevalencia se desconocen, pero se vincula al aumento universal en la utilización de métodos hormonales de anticoncepción, a la obesidad y al síndrome metabólico.

 

Son más frecuentes en mujeres entre los 35 y 40 años, con una relación 10:1 respecto a los hombres. La incidencia anual es de 30 a 40 casos por millón en usuarias de anticonceptivos orales (ACO), en comparación con un caso por millón entre las no usuarias (27). El desarrollo relacionado con ACO es dependiente de la dosis de estrógenos (27-28) los que deben suspenderse definitivamente luego del diagnóstico.

 

Por otro lado, el uso de anabólicos para la ganancia de masa muscular, los síndromes genéticos como la enfermedad por depósitos de glucógeno (glucogenosis), y la poliposis adenomatosa familiar también se asocian con AH (29-30). La presentación clínica es variada, generalmente son asintomáticos, particularmente los de pequeño tamaño. De existir síntomas, lo más habitual es el dolor abdominal leve, localizado en hipocondrio derecho. Hasta en el 12% de los casos pueden presentarse como un cuadro grave, caracterizado por dolor abdominal intenso, incluso con irritación peritoneal y elementos de shock hipovolémico como consecuencia de la rotura espontánea del tumor, con el consecuente hemoperitoneo. El riesgo de sangrado es proporcional al tamaño tumoral. En casos excepcionales puede presentarse con ictericia obstructiva por compresión extrínseca de los conductos biliares intrahepáticos. (31-32)

 

La exploración física, fuera de las complicaciones, suele ser totalmente normal, en algunas ocasiones puede palparse una masa abdominal y/o hepatomegalia (32). No es habitual que existan alteraciones en la analítica sanguínea. Sin embargo, los tumores mayores a cinco centímetros y/o los múltiples se pueden asociar a alteraciones bioquímicas, sobre todo del hepatograma, con elevación de la fosfatasa alcalina (FAL) y la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT). Los reactantes de fase aguda, como proteína C reactiva, se elevan en el subtipo inflamatorio y la alfa feto proteína (AFP) en caso de transformación maligna, cambiando el encare diagnóstico (33).

 

Desde el punto de vista imagenológico suelen ser lesiones únicas, aunque en algunas ocasiones son múltiples. El tamaño oscila entre pocos milímetros y varios centímetros. Son tumores bien delimitados, no lobulados, homogéneos y con pseudocápsula. Suelen localizarse en el lóbulo derecho y en la zona subcapsular. (34-35) Como se mencionó anteriormente, los HA corresponden a proliferaciones clonales, que agrupan diversos subtipos moleculares. Se pueden clasificar de acuerdo con sus características fenotípicas y genotípicas, la importancia de reconocer cada subgrupo radica en que cada uno tiene características morfológicas y riesgos de complicaciones diferentes. Los subtipos son los siguientes:

  • AH con mutación del factor nuclear de los hepatocitos 1-alfa (HNF-1α): comprenden entre el 35% – 40% de los AH. Se caracterizan por la inactivación del HNF-1α, factor de transcripción codificado por el gen TCF-1 (factor de transcripción 1), identificado a nivel hepático como el gen supresor tumoral. Este factor regula la diferenciación y el metabolismo de los hepatocitos. La pérdida de actividad del HNF1-α se asocia al desarrollo de hígado graso, hepatomegalia, displasia de los hepatocitos y proliferación celular (36-37). La pérdida de expresión de la proteína transportadora de ácidos grasos hepáticos (L-FABP) también es frecuente en este tipo de tumores. Ocurren casi exclusivamente en el sexo femenino.
  • AH con activación de betacatenina (AH-β): son menos frecuentes en comparación con los otros subgrupos, constituyendo entre el 10% a 15% de los casos. Predomina en el sexo masculino y se asocian con el uso de andrógenos (38). El estudio anatomopatológico evidencia alteraciones citológicas, atipía celular, patrón acinar, colestasis, y formaciones pseudo-glandulares. Son menos frecuentes la esteatosis y los rasgos inflamatorios (6-39). Hasta el 50% de los AH- β son también inflamatorios (40). Los AH- β tienen mayor riesgo de transformación maligna a carcinoma hepatocelular (CHC) (41). Los principales factores de riesgo para transformación maligna son el sexo masculino, el uso de esteroides, las enfermedades de depósito de glucógeno, el subtipo mutación β– catenina y las lesiones mayores a cinco centímetros (42).
  • AH inflamatorio (AH-I): representan entre el 40% a 55% de los AH, predominando en mujeres. Se caracterizan por la diversidad en las mutaciones genéticas, pero en todos los casos la vía final común es la activación la vía de JAK/STAT. Es frecuente la presentación en pacientes con obesidad y/o síndrome metabólico, y en consumidores de alcohol a dosis elevadas. A nivel histológico se caracterizan por infiltrados inflamatorios, agrupaciones de arterias de fino calibre, tortuosas, con dilatación sinusoidal y hemorragia. En los estudios de inmunohistoquímica se observa la presencia de amiloide sérico A (SSA) y PCR a nivel citoplasmático, dos reactantes de fase aguda promovidos por la activación de STAT3. Hasta 10% de estos adenomas tienen mutación en el gen beta catenina (43).
  • AH no clasificados: representan entre el 5% a 10% de los AH, pequeño subgrupo que no presenta características morfológicas ni mutaciones específicas.

Los adenomas inflamatorios y los que no presentan expresión de la proteína de unión a ácidos grasos del hígado (LFABP) representan el 80% de los adenomas. La transformación maligna en carcinoma hepatocelular ocurre en menos del 10% de los casos (44-45). En cuanto al diagnóstico imagenológico de AH, dado que no se trata de una entidad homogénea, los hallazgos pueden ser variables reflejando los distintos subtipos que existen.

 

La ecografía suele ser el estudio inicial, que evidencia una lesión ocupante de espacio a nivel del parénquima hepático, como una masa hiperecoica por el elevado contenido lipídico de los hepatocitos, única y de límites bien definidos. Puede presentar áreas heterogéneas, que se corresponden a necrosis y hemorragia intratumoral (46). En la ecografía doppler aparecen vasos intralesionales que no presentan señal arterial central (47).

 

La mayor parte de las veces se requiere completar el estudio con imágenes de alta sensibilidad y que utilicen medios de contraste, como la TC multifásica o RNM. La TC puede mostrar un realce periférico en la fase arterial temprana, con flujo centrípeto posterior en la fase venosa portal, este signo es característico de AH. (46-47). En la RNM con contraste (gadolinio), los AH se ven bien delimitados, esto se debe al contenido graso o de glucógeno en los hepatocitos. Es especialmente útil, para diferenciar los adenomas de otras lesiones hepáticas como la HNF. Muestran realce en fase arterial, mientras que en las fases posteriores el realce puede variar según el subtipo de AH (48). Los adenomas HNF-1α en la TC se ven como lesiones hipodensas, con realce arterial y lavado portal.

 

Hervé Laumonier et al demostraron una buena correlación entre AH-I y los adenomas con inactivación de HNF-1α, en cuanto a la clasificación genotípica-fenotípica y los patrones específicos en la RNM (49). En los adenomas con inactivación HNF-1α revela grasa distribuida de forma difusa, con caída de la señal en las secuencias ponderadas en T1, a nivel de T2 la señal es variable, pudiendo ser ligeramente hiperintenso sin supresión de la grasa, por el contrario, con supresión de esta, la señal se torna isointensa o hipointensa en la ponderación T2 (48-49). Los adenomas inflamatorios se caracterizan por su carácter telangiectásico. En la TC simple, se observan como lesiones heterogéneas de alta atenuación. En la RNM, son de alta señal en las secuencias ponderadas en T2, con mayor intensidad periférica debido a sinusoides dilatados. Esta señal puede ser difusa o en banda en forma de anillo a nivel periférico y se define como signo de atolón. En secuencias T1 son de señal va de isointensa a hiperintensa (50). Con medios de contraste extracelulares, como gadolinio y yodo, presentan realce intenso, durante la fase arterial, que puede persistir en fase portal y tardía.

 

En cuanto a los adenomas hepatocelulares asociados con la mutación de la β -catenina, las características imagenológicas no son específicas. Son lesiones de alta intensidad de señal, de aspecto homogéneo o heterogéneo. Presentan realce intenso en fase arterial, que puede persistir en fase portal y tardía (51). En ocasiones, el diagnóstico diferencial con hepatocarcinoma resulta difícil (50-51). Cuando el cuadro clínico se presenta con más de 10 lesiones, se denomina adenomatosis hepática. Se trata de una entidad rara, cuya patogénesis no está clara y su manejo terapéutico es controversial. Comparte los mismos factores de riesgo que los AH únicos: obesidad, síndrome metabólico y esteatosis hepática, pero también se asocian con portadores de glucogenosis y anomalías vasculares hepáticas. La forma de presentación clínica y el riesgo de complicaciones no difieren de lo observado en los casos de AH únicos o múltiples (menos de 10 lesiones).  Las complicaciones se asocian más con el tamaño de la lesión más grande, que con el número total de adenomas (52).

 

Tras el diagnóstico de AH, se debe recomendar en primer lugar cambios del estilo de vida como descenso de peso y abandono de terapias hormonales. El resto de las decisiones terapéuticas se basan en el sexo, el tamaño y el patrón de crecimiento (6). Dado el potencial de complicaciones que presentan los AH, estos deben permanecer en plan de seguimiento estricto, en el que intervenga un equipo multidisciplinario especializado en tumores hepáticos, principalmente en AH exofíticos y en aquellos mayores a cinco centímetros. Los asociados a mayor riesgo de malignización son los presentes en hombres, aquellos con alta velocidad de crecimiento y los que tienen activación de la beta catenina (53).

Se recomienda realizar control imagenológico cada seis meses, con especial énfasis en el patrón de crecimiento. No existe consenso, en cuanto a los plazos para considerar una enfermedad estable, pero se acepta continuar con seguimiento anual en aquellas lesiones que no han modificado su tamaño en al menos un año de control. Las mujeres gestantes requieren un seguimiento cada seis a doce semanas, pues presentan un riesgo elevado de complicaciones. Por tal motivo se sugiere planificar la gestación. (6-54)

 

En los casos de lesiones pequeñas, donde existan dudas diagnósticas, está indicada la biopsia. El resultado histológico permitirá adoptar la conducta más adecuada. En los casos de lesiones negativas para la activación de la β-catenina, podría adoptarse un enfoque conservador. En los hombres está indicada la resección u otro tratamiento curativo, sin importar el tamaño o el genotipo del adenoma, por el riesgo intrínseco de malignización. En el caso de las mujeres, el tratamiento electivo dependerá sobre todo del tamaño inicial y del patrón de crecimiento. En los AH mayores a cinco centímetros, o en los que se constata aumento del tamaño está indicada la resección (55).

 

El tratamiento curativo de primera línea es la resección, con el objetivo de extirpar todo el tumor. Otras modalidades terapéuticas como la embolización o ablación por radiofrecuencia se reservan para los pacientes que no son candidatos a cirugía por sus características clínicas (56). El tratamiento de las lesiones múltiples se basa en el tamaño del tumor más grande, debiéndose considerar el estado del resto del parénquima hepático. En estos casos, cabe la posibilidad de realizar resecciones hepáticas lobares y en algunos casos, incluso, trasplante hepático (55-56).

 

Cuadro comparativo de los hallazgos imagenológicos de las lesiones hepáticas sólidas de naturaleza benigna.