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Quimioterapia Metronómica. Fundamentos y controversias

  • La quimioterapia metronómica no es una quimioterapia diferente, sino que consiste en administrar drogas conocidas a intervalos muy próximos hasta diarios uno de otros, a dosis bajas por tiempo prolongado y sin períodos de descanso farmacológico. Por lo cual la toxicidad es mínima.
  • Se cree que su eficacia demostrada se debe a efectos antiangiogénicos.
  • Estos efectos se producen a nivel local contra las células endoteliales de la neovasculatura tumoral en crecimiento como a nivel sistémico sobre las células progenitoras circulantes derivadas de la médula osea.
  • La quimioterapia metronómica es idónea para asociarla a fármacos biológicos dirigidos sobre todo antiangiogénicos como Bevacizumab.

Desarrollo del concepto de la Quimioterapia Metronómica

Se define como un método mediante el cual se administran antineoplásicos citotóxicos a dosis y posologías que no son citotóxicas y sus efectos antineoplásicos se deben a mecanismos antiangiogénicos.
El término metronómico significa la administración a intervalos continuos muchas veces diarios, a dosis bajas y no tóxicas, sin períodos de descanso farmacológico.
El fundamento teórico reside en que las células endoteliales en división de la neovasculatura tumoral deberían ser sensibles a los efectos citotóxicos de la quimioterapia del mismo modo que cualquier otra población celular normal que se estuviera dividiendo con rapidez.
Por lo cual puede controlarse el crecimiento tumoral aunque el tumor sea resistente a dichos antineoplásicos.
Browder y col. pensaron que si la quimioterapia se administraba en un calendario más condensado, por ejemplo semanal en lugar de cada 21 días, se alteraría el hipotético proceso de reparación necesario para reemplazar las células endoteliales vasculares dañadas o lisadas.
Browder denominó a esta pauta terapéutica “quimioterapia antiangiogénica”, siendo sus características principales:

  • prolongada duración
  • ausencia de períodos de descanso farmacológico.
  • dosis mucho más bajas por cada unidad de tratamiento.

Es interesante destacar que tumores murinos preseleccionados por su resistencia a la ciclofosfamida respondieron al mismo fármaco cuando se administró de forma metronómica.
Lo mismo sucede con pacientes. de cáncer de mama que no responden a taxanos a DMT y sí lo hacen con esquemas semanales.
Así mismo administrar un ITK del EGFR al mismo tiempo que administrar una quimioterapia metronómica debería tener efectos aditivos en la acción antineoplásica.
La expresión quimioterapia metronómica que acuñaron Hanahan y col., refleja los tiempos que con un intervalo de separación mínimo entre cada uno de ellos y durante largos períodos, marca con regularidad un metrónomo. Cada tiempo es una dosis de quimioterapia.
En algunos casos las dosis acumulativas son similares a la que se alcanzan con el mismo fármaco a MTD (máxima dosis tóxica tolerable).
En consecuencia las toxicidades con metronómica son mucho menores que las del mismo fármaco a DMT.
Por lo tanto, no necesitan de factores de crecimiento como el G-CSF, lo que es una gran diferencia con las dosis densas de quimioterapia antineoplásica.

Base mecanicista de la antiangiogénesis producida por la quimioterapia metronómica.

En un principio se planteó que la diana de la quimioterapia metronómica podían ser las células endoteliales de la angiogénesis tumoral.
Se ha constatado que tras la administración de los llamados “disrruptores vasculares”se producen descensos inmediatos del flujo sanguíneo vascular tumoral, seguido de necrosis tumoral.
Pero acto seguido hay un rápido aumento de CEPs (células progenitoras endoteliales circulantes) en sangre periférica que migran hacia el borde tumoral viable.
Estas células derivadas de la médula ósea quedan retenidas en el tumor y podrían contribuir a la regeneración del tumor, estimulando la angiogénesis tumoral.

Bases de la falta de toxicidad manifiesta de la quimioterapia metronómica

La administración metronómica de ciclofosfamida y metotrexate no se asocia a una incidencia elevada de toxicidades frecuentes como la mielosupresión.
Las células endoteliales de la neovasculatura tumoral son sumamente sensibles a las dosis bajas pero no tóxicas de la quimioterapia.
Está demostrado que dosis muy bajas de quimioterapia in vitro ocasionan efectos antiendoteliales como inhibición del crecimiento, inhibición de la migración y apoptosis.
Bocci y col. fueron los primeros en demostrar que la administración de ciclofosfamida en forma metronómica produce una inducción sistémica de Trombospondina, inhibidor conocido de la angiogénesis (TSP-1)

Ventajas de las estrategias terapéuticas con quimioterapia metronómica

  1. Ausencia de graves efectos adversos asociados a la administración de quimioterapia convencional a la MTD.
  2. Comodidad de administración por vía oral
  3. Reducción de los costes de tratamiento, ya que tanto ciclofosfamida como metotrexate no están protegidos por patentes.
  4. Posibilidad de asociación con terapias biológicas dirigidos, dicha asociación no es posible si se usarán a la MTD.
  5. La quimioterapia metronómica es capaz de estimular al sistema inmunitario.

¿Cómo determinar la dosis biológica óptima de la quimioterapia metronómica?

La determinación de la dosis biológica óptima es empírica.
Las CEPs, células endoteliales progenitoras circulantes pueden utilizarse como biomarcadores y de esta forma determinar la OBD (dosis biológica óptima) de varios agentes quimioterápicos como ciclofosfamida, cisplatino, vinblastina, vinorelbine, paclitaxel y UFT.
Se postula dado la baja frecuencia de CEPs en humanos, que las CECs (células endoteliales apoptóticas circulantes) podrían ser un marcador indirecto celular más práctico.
Un estudio de Mancuso y col. afirman que la determinación de la cifra de CECs a los dos meses de la administración diaria de quimioterapia metronómica, a base de ciclofosfamida y metotrexate en mujeres con cáncer de mama metastásico, podría ser un marcador indirecto de la actividad biológica de la quimioterapia metronómica, con reales posibilidades de determinar su beneficio clínico expresado en términos de supervivencia sin progresión y supervivencia global.
El origen de estas CECs es la vasculatura tumoral.

Asociación de quimioterapia a dosis máxima tolerable (DMT) con quimioterapia metronómica a dosis bajas

Existe la posibilidad de utilizar una pauta de quimioterapia convencional y a continuación una pauta de quimioterapia metronómica de mantenimiento .
Esta asociación beneficiaría los efectos antineoplásicos de cada uno de los agentes citotóxicos administrados por separado.
Esto ha demostrado en ensayos fase II que la asociación de dos agentes antineoplásicos administrados en forma metronómica puede, a largo plazo, curar el tumor sin ninguna toxicidad detestable.
Este resultado preclínico ha motivado el inicio de un ensayo clínico fase II, evaluando la administración diaria de ciclofosfamida y capecitabina en metronómica en asociación con Bevacizumab cada 2 semanas en cáncer de mama metastásico.
Los ensayos clínicos de la quimioterapia metronómica parecen confirmar los resultados de ensayos preclínicos.
Los resultados en su conjunto parecen indicar que el uso de la quimioterapia metronómica puede ser un concepto clínicamente validado.
No obstante para que su validación se confirme son necesarios ensayos fase III aleatorizados.
Hay en curso un ensayo en cáncer de ovario recidivado empleando ciclofosfamida en metronómica y Bevacizumab cada dos semanas.
La administración simultánea de ciclofosfamida y metotrexate en metronómica tiene sus orígenes en un ensayo de fase II de Colleoni y col. donde participaron 63 mujeres con cáncer de mama metastásico.
En un estudio más reciente se demostró en 153 mujeres que el 15,7% obtuvo un efecto clínico beneficioso prolongado, como mínimo 12 meses de RC, RP o EE.

Conclusiones

Hasta la fecha la quimioterapia metronómica indica que es una forma de administrar tratamiento contra el cáncer metastásico que se asocia a una toxicidad mucho menor que la registrada con quimioterapia a dosis convencionales o de alta densidad de dosis.
Además es una forma idónea de administrar la quimioterapia combinada con tratamientos biológicos dirigidos, como antiangiogénicos que actúan sobre el micro ambiente tumoral.
Así puede asociarse a Trastuzumab, Bevacizumab, Sunitinib y vacunas antitumorales.
Aún quedan muchos estudios por realizarse en el NCI de Canadá , ImClone Systems de NY y Taiho Pharmaceuticals de Japón.


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Dr. Wilson Golomar